El surfactante natural de alta actividad específica y bajo costo.
Introducción:
El Surfactante Pulmonar es un complejo de fosfolípidos, lípidos neutros y cuatro proteínas específicas (SP-A, SP-B, SP-C y SP-D) sintetizadas y secretadas por las células alveolares tipo-II, que tapiza la interfase aire-líquido del alveolo, disminuyendo la tensión superficial del alveolo.
El surfactante juega un rol vital en la fisiología pulmonar. Cumple con dos tipos de funciones:
La administración de Surfactante Pulmonar exógeno se ha convertido en el tratamiento habitual en recién nacidos con síndrome de dificultad respiratoria (RDS) o enfermedad de membrana hialina. Desde de 1991 recién nacidos con RDS fueron exitosamente tratados en Argentina con Surfactantes Pulmonares elaborados a partir de PROSURF® sin efectos colaterales.
Múltiples ensayos han demostrado una clara mejoría en la compliance pulmonar y el intercambio gaseoso de los recién nacidos con RDS tratados con Surfactantes Pulmonares exógenos, ya sean sintéticos o naturales, reduciéndose la mortalidad neonatal. Sin embargo los surfactantes naturales son mucho más efectivos que los sintéticos.
Las técnicas corrientemente utilizadas para la administración del Surfactante Pulmonar exógeno son:
De estas dos formas de administrar el surfactante la primera es la más utilizada, sin embargo tiene la desventaja de una distribución relativamente irregular y los efectos potencialmente perjudiciales en pulmones dañados de instilar grandes volúmenes de líquidos. Por otra parte la nebulización puede ser una alternativa atractiva ya que la composición del surfactante y su función no se alteran por la nebulización. Esta técnica de suministro puede mejorar la uniformidad de distribución del surfactante.
De acuerdo a estudios en seres humanos el Surfactante Pulmonar Natural marcado con 99mTc (99mTc-ENS) tiene una distribución homogénea en el pulmón.
Los éxitos de la terapia de administración de Surfactante Pulmonar exógeno en los recién nacidos con RDS ha generado entusiasmo por nuevos ensayos de esta terapia en otras anormalidades bioquímicas o biofísicas del sistema surfactante pulmonar, tales como el distres respiratorio del adulto (ARDS) descrito por primera vez por Ashbaugh et al en 1967.
El ARDS está asociado con, o causado por, diversos factores de riesgo. Estos factores promueven lesiones difusas directamente en el pulmón (la aspiración o inhalación tóxica, infección pulmonar, semi-ahogamiento, contusión del pulmón) o por vía sistémica (trauma severo, sepsis, transfusiones múltiples, embolismo de grasa). No obstante las muchas anormalidades en el ARDS, estas son completamente uniformes y se asemejan a aquellas vistas en el RDS del recién nacido. En 1996 Anzueto, en un estudio multicéntrico con surfactante sintético en aerosol no demuestra efecto beneficioso en un grupo de 364 pacientes con ARDS secundario a sepsis. Gregory et al en 1997, utilizando distintas dosis de surfactante natural y aunque el n° de enfermedades fue pequeño concluye que puede tener beneficio terapéutico cuando se utilizan dosis de 100 mg / kg y más de 4 dosis.
En la Tabla II pueden verse otros potenciales usos del surfactante exógeno en distintas enfermedades. Distintos ensayos de administración de surfactante exógeno han sido hechos en las enfermedades mencionadas en la Tabla II, sin embargo la contribución de la terapia del surfactante está actualmente bajo investigación.
¿Es razonable considerar que la terapia de administración de surfactante exógeno tendrá un papel importante en ARDS y otras anormalidades del sistema surfactante?
Los pulmones adultos son mucho más grandes que los pulmones de un prematuro, por lo que queda claro que será necesaria una mayor cantidad de surfactante exógeno para una aproximación terapéutica al caso del ARDS.
Desde 1989 en la Argentina hemos estado trabajando en el desarrollo de una nueva tecnología de producción de surfactante, buscando un producto con alta actividad específica y bajo costo.
Desde 1991 el surfactante pulmonar está comercialmente disponible y es aplicado con regularidad en el RDS del recién nacido prematuro.
El nombre comercial del principio activo que nosotros producimos en la Argentina es PROSURF®.
El uso actual de nuestro Surfactante Pulmonar es para el RDS del recién nacido prematuro, pero podría ser extendido a otras áreas de tratamientos, como ser:
Estudios de distribución biológica en ratas del 99mTc-ENS han demostrado una alta especificidad en el pulmón. Estudios preliminares en voluntarios humanos con el 99mTc-ENS han demostrado una distribución uniforme en el pulmón.
PROSURF® es producido a escala industrial desde 1997 en la Argentina.
PROSURF® es elaborado cumpliendo con las normas vigentes de Buena Práctica de Fabricación (GMP).
PROSURF® fue registrado en la American Chemical Society y ha obtenido un CAS Registry Number.
Substance ID: Natural Pulmonary Surfactant.
CAS Registry Number: 906655-38-7
Actualmente se fabrican en Argentina tres productos farmacéuticos que utilizan como principio activo al PROSURF®-B: (Surfactante Pulmonar Natural de origen bovino).
- Baby Fact® B: GeMePe SA
- Natsurf®: Laboratorios Richet SA.
- Surfactante B Richet: Laboratorios Richet SA.
- Surfactante B Dr. Gray: Laboratorio Productos Farmacéuticos Dr. Gray SACI
Y se encuentran en etapa de registro:
- En Brasil por el laboratorio Blau Industria e Comercio Ltda:
Y dos productos farmacéuticos que utilizan como principio activo al PROSURF®-P: (Surfactante Pulmonar Natural de origen porcino):
- Baby Fact® P: GeMePe SA
- Surfactante P Richet: Laboratorios Richet SA.
Y se encuentran en etapa de registro:
- En México por el laboratorio Valeant Pharmaceuticals International.
Usos y Potenciales Usos
TABLA I: Enfermedades para las cuales el surfactante está siendo usado clínicamente:
| Condición | Razón del uso de la terapia del surfactante |
|---|---|
| Síndrome de distress respiratorio RDS del recién nacido prematuro. | Deficiencia. |
TABLA II: Usos potenciales del surfactante en enfermedades.
| Condición | Razón del uso de la terapia del surfactante | |
|---|---|---|
| Enfermedades Obstructivas del pulmón: Asma Bronquiolitis |
La función del surfactante está dañada. Deficiencia de la proteína SP-A, el DPPC y del surfactante. |
|
| Enfermedades infecciosas y supurativas del pulmón: Fibrosis cística. Bronquitis crónica estable. Neumonía. |
Disminución en el contenido de fosfatidílcolina. Disminución en el contenido de fosfatidílcolina. Alteración en la composición del surfactante. |
|
| Injuria pulmonar aguda / ARDS. |
|
|
| Enfermedades específicas de los neonatos y los niños: Aspiración meconial. Infantes tratados con ECMO. Deficiencia de la proteína SP-B. Neonatos con serias dificultades respiratorias por neumonía congénita, Neumonía y sepsis en el recién nacido. |
Inactivación. ¿Disfunción del surfactante? ¿La producción del surfactante está dañada? Falta de la proteína SP-B y pro SP-C anormal. Deficiencia secundaria del surfactante en el resto del pulmón. |
|
| Otras enfermedades pulmonares: Injuria pulmonar en cirugía pos cardiaca. Falla respiratoria por ahogo. Hipoplasia pulmonar. Hemorragia pulmonar. |
Experimental. |
Patentes
PROSURF® es el primer Surfactante Pulmonar Natural con alta actividad específica y bajo costo obtenido de lavado bronquio-alveolar de pulmones bovinos o porcinos.
Este producto ha sido protegido con patentes en:
Argentina N° AR009220B1
Estados Unidos de América N° 6.172.203 B1
Proceso de Producción
Cada lote de PROSURF® es analizado y se provee junto con su correspondiente Certificado de análisis donde consta la información acerca de su composición cualitativa, cuantitativa y actividad específica.
PROSURF® es provisto en solución clorofórmica estando su pureza y su alta actividad específica garantizada. Esta presentación no puede ser utilizada directamente en pacientes, previamente debe ser transformada en una suspensión acuosa.
COMO OBTENER LA SUSPENSIÓN ACUOSA:
Partiendo de PROSURF® en solución clorofórmica:
¿PUEDE SER LIOFILIZADA LA SUSPENSIÓN ACUOSA DE PROSURF®?
La suspensión acuosa liofilizada ha demostrado idénticas propiedades biológicas y fisicoquímicas que la suspensión acuosa de PROSURF. Es importante hacer notar que el surfactante liofilizado puede ser utilizado como precursor del surfactante natural exógeno marcado con 99mTc (99mTc-ENS), un nuevo radiofármaco utilizado para centellografía del pulmón.
TESTS DE CONTROL DE CALIDAD
Cada lote de PROSURF® es sometido a los siguientes análisis:
Para ello una fracción de PROSURF® es resuspendida (a una concentración de 10 mg/ml) y sometida a la medición de la tensión superficial dinámica en un PBS (Pulsating Bubble Surfactometer). Equipo especialmente diseñado por General Transco Inc. (Seminole, Florida, USA), para realizar esta determinación.
Planta de Producción
NIALTEC S.A. posee una planta de 700 m2 cubiertos en la localidad de San Justo – Pcia. de Buenos Aires donde se elabora PROSURF®.
Dicha planta se encuentra habilitada por las autoridades municipales, provinciales y nacionales y certificado el cumplimiento de las GMP – MERCOSUR.
Composición Cuantitativa
Composición cuantitativa de PROSURF®:
Surfactante natural de origen bovino o porcino obtenido por lavado pulmonar.
Composición cuantitativa de Survanta®:
Surfactante natural de origen bovino obtenido por macerado de pulmón y adicionado con fosfolípidos no naturales.
Composición cuantitativa de Curosurf®:
Surfactante natural de origen porcino.
Composición cuantitativa de Infasurf®:
Surfactante natural de origen bovino obtenido por lavado pulmonar.
Estudios In Vitro
Determinación de la tensión superficial dinámica mediante el uso de un Pulsating Bubble Surfactometer (PBS):
Robert H. Notter, M.D., Ph.d. – University of Rochester (1993)
Estudios con Animales
Estudio en animales comparando la actividad de diferentes surfactantes y un control.
Alan H. Jobe, M.D., Ph.d. – University of California, Los Angeles (1993)
Estudio en animales de instilación de surfactante exógeno pos lavado pulmonar: PROSURF® vs. controles
Burhard Lachmann, M.D., Ph.D. – Erasmus University Rotterdam (1995)
99mTc-ENS, un nuevo radiofármaco para Centellogarfía Aérea Pulmonar: Estudio comparativo en ratas.
G Calmanovici, M Zubillaga, A Lysionek, A Hager, T De Paoli, M Alak, O Degrossi, H Garcia del Rio, J Nicolini, R Caro and J Boccio.
Nuclear Medicine & Biology. 1998; Vol. 25: 511-513.
*TGI is gastrointestinal system (gut + stomach)
Estudio de bio-distribución de PROSURF® en diferentes formas farmacéuticas. Estudio comparativo en ratas.
Estudios Clínicos Protocolizados
Dres. Claudio Solana, Cristina Osio, Susana Luján, Carmen Vecchiarelli, A. Miguel Larguía, Osvaldo Stoliar y Luis Prudent.
Summary
The purpose of this study was to determine the acute effects of a rescue therapy with a natural exogenous surfactant produced in Argentina. Forty premature infants (Pret) with severe hyaline membrane disease (HMD) and requiring mechanical ventilation were treated by tracheal instillation with 90 mg/kg of surfactant in the first 24 hours of life, receiving up to three additional doses in the following two days based on ventilator requirements.
The group had a birth weight of x=1.268 g (r=630-2.470) with a gestational age of x=29.1 weeks (r=23-36). The first dose was administrated at x=4.7 Hours (r=0.5-24). Pre-treatment FiO2 was x=0.81 (SD=0.2), PaO2 x=59 mmHg (SD=15) and mean airway pressure (MAP) x=9.2 cmH2O (SD=3.8). Ten minutes later the PaO2 reached x=145 mmHg (SD=51, p<0.001). One hour later the FiO2 was x=0.54 (SD=0.28) (p<0.001) and these differences were maintained during the first 72 hours. The MAP decreased significantly only after 12 hours (MAP x=7.4 cm H2O, SD=3.2 with a p<0.02). This group received a mean of 2.1 doses. Sixteen Pret (40%) required only one dose, 16 (40%) received a second one (age=8.7 hours, r=2.5-24) and the remaining 8 (20%) three or four doses in the first 28 hours.
From 17 Pret with birth weight 1.000 g. Seven patients (17.5%) had some form of pulmonary air leak (4 neumothoraces and 4 interstitial emphysemas). Three Pret, all with birth weight
We conclude that the treatment with this surfactant has acute effects improving HMD outcome. We could not find any adverse effect related with surfactant administration.
Key words: exogenous surfactant, hyaline membrane disease, premature infants, neonatology, pulmonology.
Arch. Arg. Pediatr. 1993;91:65
Dres. Eduardo Halac, Cristina Ottino, José M. Paisani y Lic. Klg. Ricardo J. Obregón.
Summary
Introduction . Exogenous surfactants are considered an important part in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome.
Objectives. To evaluate the efficacy, effectiveness and efficiency of a new natural surfactant extracted by alveolar lavage from young bovine lungs.
Population. Appropriate for gestational age preterm newborns admitted to an intensive care neonatal unit, diagnosed as having respiratory distress syndrome, type I and requiring mechanical ventilation.
Methods. Random surfactant samples from ready-to-use vials were analyzed for surface active properties and chemical composition and compared with data provided by the manufacturer of the new product.
Selected patients were randomized to receive either of two known products: Survanta and Natsurf. In the experimental arm, the new surfactant Baby-Fact was used. All infants received three doses of surfactants, 8 hours apart.
Main outcome measures. Changes in arterial blood gases, oxigenation indexes, mean airway pressures, oxygen a/A ratios, specific and general (before discharge) mortality, incidence of chronic lung disease, and adverse effects during instillation. Incidence rates for apnea, air-leak syndromes, necrotizing enterocolitis, retinopathy of prematurity, patent ductus arteriosus, intraventricular hemorrhage and leukomalacia were determined.
Results. Surface active capacity and chemical composition of the new product were not significantly different from those reported by the manufacturer. Neither significant differences nor valid associations were found for the different outcome measures for any of the surfactants studied. Both survival and chronic lung disease rates were similar in all groups. Cost-benefit ratios indicate a better performance for the new product, compared to the other two, despite similar profiles of clinical effectiveness.
Archivo Argentino Pediatría. 2002; 100 (2): 120 – 129
Participaciones en Congresos
Pulmonary Radiologic Manifestations after Cardiac surgery with Cardiopulmonary Bypass.
J L do Campo, E G Bertranou, R Franco, R Zeltzer.
American Review of Respiratory Disease. 1990; Volume:141, Number: 4, Part 2 – A142.
World conference on Lung Health, May 20-24, 1990 – Boston Massachusetts.
Pulmonary Surfactant post Cardiac Surgery with Cardiopulmonary Bypass.
J L do Campo, E G Bertranou, A Casellas, P Bonatto, R Battellini.
American Review of Respiratory Disease. 1990; Volume 141, Number 4, Part 2 – A512.
World conference on Lung Health, May 20-24, 1990 – Boston Massachusetts.
Efectos gasométricos y en la presión arterial media (PAM) de la nebulización de surfactante natural exógeno (SNE) a pacientes en el post operatorio de cirugía cardíaca (CC) con circulación extracorporea (CEC).
J. L. Do Campo, Andrea De Lorenzi, E. G. Bertranou, A. Hager, T. De Paoli.
Medicina. 1993; Volumen 53, Suplemento II, página 38.
XXXVIII Reunión Científica – SAIC.
Exogenous Pulmonary Surfactant Nebulization (EPSN) In Adult Patients.
J L do Campo, A Tomasello, O Varela, E G Bertranou, G Menga, A Hager, T De Paoli.
CHEST; 103 / 3 / March, 1993 / Supplement. Pag 189S
XVII World Congress on Diseases of the Chest, June 13-18, 1993. Amsterdam, The Netherlands.
Sindrome de Distress Respiratorio del Adulto (SDRA). Efecto de la instilación endotraqueal de surfactante natural exógeno (ISNE).
J L do Campo, D Gommers, B Lachmann, A Hager, T De Paoli.
Medicina. 1993; Volumen 53, Suplemento II, página 39.
XXXVIII Reunión Científica – SAIC.
Exogenous Pulmonary Surfactant Nebulization (EPSN) After Cardiac Surgery (CS) With Cardiopulmonary Bypass (CPBP).
J L do Campo, E G Bertranou, D Bigalli, M Areta, R Batellini, R Becerra, A Hager, T De Paoli, J Ihlo.
CHEST; 103 / 3 / March, 1993 / Supplement. Pag 189S
XVII World Congress on Diseases of the Chest, June 13-18, 1993. Amsterdam, The Netherlands.
Pulmonary changes after cardiac surgery (CS) with cardiopulmonary bypass (CPBP) in pediatric patients.
J Vazquez, J L do Campo, E G Bertranou, M Falco, A J Schlichter, G O Kreutzer.
Journal of Investigative Medicine. 1996; Volume: 44, Number: 3 – 258A.
Biomedicine’96. Medical Research from Bench to Bedside. Washington, DC – May 3-6, 1996.
Total phospholipids determination in bronchoalveolar lavage from dogs with unilateral lung transplantation.
J L do Campo, G Hager, G Menga, J J Rodriguez Moncalvo, M Rosemberg, A Hager, T De Paoli.
Journal of Investigative Medicine. 1996; Volume: 44, Number: 3 – 334A.
Biomedicine’96. Medical Research from Bench to Bedside. Washington, DC – May 3-6, 1996.
Survival analysis for very low birth weight infants in the Pre and Post surfactant era at a Public Maternity Hospital in Argentina.
Claudio Solana, Susana Luján and Miguel Larguía.
3rd World Congress of Perinatal Medicine. San Francisco, California, October 20-24, 1996
Diferentes formas liofilizadas de un nuevo radiofármaco para la centellografía pulmonar por ventilación.
G P Calmanovici, J R Boccio, C Goldman, A Hager, T De Paoli, M L Calcagno, J Nicolini, M Tarlatti, R A Caro y M B Zubillaga
Suplemento de la Revista Farmacéutica. Libro de Resúmenes de las Jornadas Científicas de la Academia Nacional de Farmacia y Bioquímica. 1998.
Comportamiento radioquímico de un surfactante pulmonar marcado con 99mTc.
G Calmanovici, J Boccio, C Goldman, M Alak, O Degrossi, H García del Río, J Nicolini, A Hager, T De Paoli, R Caro y M Zubillaga.
Resúmenes de trabajos ALASBIMN 99
Congreso de Fin de Siglo. 1999; pagina 28.
Fetal pulmonary aspiration of intra – amniotically injected surfactant.
R. Illia, C. Solana, P. Oliveri and J. Toblli
4° World Congress of Perinatal Medicine – April 18-22, 1999. Buenos Aires, Argentina.
Prenatal intra – amniotic surfactant administration improves the effects of conventional postdelivery treatment.
Ricardo H. Ilia, Claudio L. Solana, Diego Enriquez, Edgardo Presta.
5° World Congress of Perinatal Medicine – September, 23-27, 2001. Barcelona, Spain
Estudio reológico del surfactante pulmonar. Corrección del efecto de las proteínas por adición de dextrano.
Martinez Sarrasague M.; Facorro G.; Cimato A. y Hager A.
50 Reunión anual de la “Sociedad Argentina de Investigación Clínica”. November, 29 – December, 3 2005. Mar del Plata. Prov. de Buenos Aires. Rep. Argentina.
Influence of serum protein addition on the properties of exogenous pulmonary surfactant.
Martinez, Sarrasague M.; Facorro G.; Cimato A; Rubin de Celis, E.
XXXV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Biofísica. November 8-10 2006. Rosario. Prov. de Santa Fe. Rep. Argentina.
Modificación de las propiedades del surfactante pulmonar exógeno adicionado con suero o albúmina.
Martinez Sarrasague M.; Facorro G.; Cimato A; Capani, F; Sarraceno, E; Corini, H; Rubin de Celis, E.
LII Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica. November 21-24, 2007. Mar del Plata. Prov. de Buenos Aires. Rep. Argentina.
Efecto de las proteínas séricas sobre la estructura – actividad del surfactante pulmonar exógeno.
M. M. Martínez Sarrasague, G.Facorro, A. Cimato, T. Poklépovich, F. Massot, M. Cassanelli, F. Capani, E. Rubín de Celis.
LIII Reunión Anual Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC). November 19-22, 2008. Mar del Plata. Prov. de Buenos Aires. Rep. Argentina.
Presentación oral.
Análisis de las fracciones del surfactante pulmonar exógeno adicionado con proteínas séricas y albúmina.
Martínez Sarrasague, María; Facorro, Graciela; Cimato, Alejandra; Cassanelli, Martín; Massot, Francisco; Poklépovich, Tomás; Rubín de Celis, Emilio.
XXXVII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Biofísica. December 6-8, 2008. La Plata, Prov. de Buenos Aires. Rep. Argentina.
Surfactante pulmonar: análisis por Resonancia de espín electrónico (ESR) de los cambios estructurales inducidos por proteínas séricas y Ca2+
Martínez Sarrasague M, Cimato A, Rubín de Celis E, Facorro G.
LV Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas (SAIC). November, 17-20, 2010. Mar del Plata. Prov. de Buenos Aires. Rep. Argentina.
Surfactante pulmonar: análisis por ESR de los cambios estructurales inducidos por componentes séricos.
Martínez Sarrasague M, Cimato A, Rubín de Celis E, Facorro G.
XL Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Biofísica. December, 5 – 7, 2011. Buenos Aires. Rep. Argentina.
Libro de resúmenes. Identificación del trabajo: 124, p 170, 2011. Ponencia póster.
Efecto de las lipoproteínas HDL, LDL y VLDL sobre la estructura de un surfactante pulmonar exógeno bovino.
Martínez Sarrasague, María M.; Cimato, Alejandra N.; Piehl, Lidia L.; Meroño, Tomás; Facorro, Graciela B.
LVII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica. Mar del Plata, Prov. de Buenos Aires. Rep. Argentina, November, 14 – 17, 2012.
Pulmonary surfactant: ESR analysis of the structural changes induced by serum lipoproteins.
Margarita Martínez Sarrasague; Alejandra Cimato; Emilio Rubín de Celis; Fernando Brites; Graciela Facorro.
II Latin American Federation of Biophysical Societies (LaFeBS). Congress. XXXVII Brasilian Biophysical Society Congress. October 24 – 27, 2012.
Efecto de las proteínas séricas sobre la macro y microestructura de un surfactante pulmonar exógeno y su relación con la actividad tensioactiva.
Cimato, Alejandra N; Martínez Sarrasague, María M; Piehl, Lidia L; Meroño, Tomás; Facorro, Graciela B.
Congreso XXI de la Federación Panamericana de Farmacia, XVI Congreso de Federación Farmacéutica Sudamericana y XXI Congreso Farmacéutico Argentino. Salta, Argentina. October 3 – 5, 2013.
Surfactante pulmonar: efecto inhibitorio de distintos componentes séricos.
Cimato, Alejandra N Martínez Sarrasague, María M; Meroño, Tomás; Facorro, Graciela B.
CUBRA (Confederación Unificada Bioquímica de la República Argentina): XII Congreso Nacional Bioquímico, 70° Congreso Argentino de Bioquímica. Centro de Convenciones Palais Rouge. J. Salguero 1443. Buenos Aires. Argentina. October 9 -11, 2013.